İmam Azam, özellikle Emevî devrinde İmam Zeyd b. Ali'nin imamlığına zımnen bey'at etmişti. Hz. Ali'nin torunları, kendisi gibi birer birer şehit edilirken, Ebu Hanife, İmam Zeyd için şöyle diyordu; "Zeyd'in bu çıkışı –Emevî hükümdarı Hişam b. Abdulmelik'e başkaldırısı- Resulullah'ın Bedir günündeki çıkışına benziyor". Ayrıca Ebu Hanife'nin İmam Zeyd'e maddi destekte bulunduğuna dair rivayetler vardır.
Ebu Hanife'nin Ehl-i Beyt imamları ile olan birlikteliği, Emevi ve Abbasi yönetimlerine karşı tavrı dikkat çekicidir. Hicrî 145. yılında Hz. Ali ‘nin (r.a.) torunlarından Muhammed en-Nefsu'z Zekiye ile kardeşi İbrahim'in Abbasilere isyan etmeleri ve şehit olmaları karşısında Ebu Hanife Irak'ta, İmam Malik Medine'de açıkça iktidarı tel'in etmişler, ve bu yüzden ikisi de kırbaçlanmış, işkence görmüş ve hapsedilmişlerdir.
Rivayete göre, Ebu Hanife alenen halkı Ehl-i Beyt'e yardıma çağırdığı için hapsedildi ve her gün kırbaçlandı. Bunun sonucunda yetmiş yaşında hayata veda etti. Onun zehirletildiği de rivayet edilir.